Yugi Moto es un niño de espíritu noble y gentil que recibe de su abuelo Salomon Moto un amuleto llamado El Rombecabezas del Milenio. Yugi es capaz de armarlo, sin saber que este hecho liberará extraños poderes anteriormente desconocidos para él. Hace 5 mil años los antigüos faraones egipcios solían tener duelos usando bestias míticas y seres mágicos. Eventualmente, los faraones perdieron control de este gran poder y se desató el caos, hasta que un valiente faraón llamado Yami contuvo a las bestias con ayuda de los siete amuletos del milenio, uno de los cuales es ahora propiedad de Yugi. En la época actual estos antigüos duelos han sido recreados en forma de un juego de cartas denominado Duelo de Monstruos, del cual existen campeonatos regionales, nacionales y mundiales debido a su popularidad. Yugi ha recibido entrenamiento de su abuelo en este juego y ha llegado a dominarlo, gracias a que su abuelo le ha enseñado a confiar en el corazón de las cartas.

Yugi tiene 3 amigos que siempre lo apoyan: Joey Wheeler, Tea Gardner y Tristán Taylor. Cuando Yugi le enseña a Joey a jugar el duelo de monstruos, comenta casualmente que su abuelo tiene una tienda de juegos y los demás le piden que los lleve a verla. Yugi acepta y les comenta que si tienen suerte su abuelo les enseñará una carta muy rara de su posesión. Seto Kaiba, un condiscípulo de Yugi y multimillonario poseedor de la empresa tecnológica Kaiba Corp escucha esto y se interesa mucho, ya que él busca desde hace tiempo una carta rara en particular. La carta que posee el abuelo de Yugi es El Dragón Blanco de Ojos Azules y sólo existen 4 como ella en todo el mundo. Seto, que además es el campeón nacional de Duelo de Monstruos, intenta comprarla ofreciendo el precio que sea necesario, pero Salomon se niega debido al valor sentimental que tiene para él la carta. Seto entonces decide retarlo en un duelo de monstruos por la carta y Salomon acepta, pero es vencido por Seto fácilmente, ya que es el poseedor de los otros 3 dragones de ojos azules. Seto se adueña de la carta de Salomon y la rompe, lo único que quería era tenerlas todas con el fin de que nadie las usara en contra de él y así ser invencible en el juego. Indignado con esto, Yugi reta a Seto y lo vence increíblemente conjurando a Exodia el prohibido, el único monstruo invencible en el duelo de monstruos. Desde entonces, nace en Seto un rencor perdurable hacia Yugi.

La victoria de un desconocido sobre el campeón nacional llega a oidos de Maximilian Pegasus, el creador del juego de cartas del duelo de monstruos. Poseedor de El ojo del Milenio, otro de los 7 amuletos, descubre que Yugi esta en posesión del Rompecabezas del Milenio y decibe ponerle una trampa para obtenerlo capturando el alma del abuelo de Yugi. Es así como Yugi emprende una jornada en busca de recuperar el alma de su abuelo donde descubrirá los poderes ocultos de su Rompecabezas del Milenio y la lucha por el poder que despiertan estos amuletos, todo enmedio de duelos de cartas que pondrán a prueba su valor e ingenio.